Temas de Interés: Terapia Fotodinámica con Ácido 5-aminolevulínico.

Por Dra. Yolanda Gilaberte calzada

En los últimos 25 años, la terapia fotodinámica se ha utilizado para el tratamiento de diversos tipos de cáncer y son cada vez más los grupos de investigadores clínicos y básicos que en todas las especialidades médicas trabajan en esta materia. Sin embargo, es en las patologías cutáneas donde se puede señalar a la terapia fotodinámica como un tratamiento ideal, pues la accesibilidad de la piel hace que las técnicas de iluminación sean relativamente sencillas y proporciona mejores resultados cosméticos que la cirugía en patología tumoral.

La terapia fotodinámica también se utiliza en patologías no-tumorales como la psoriasis y la alopecia areata, entre otras. La terapia fotodinámica también funciona como método diagnóstico, pues mediante la fluorescencia emitida por el fotosensibilizante se pueden detectar tejidos tumorales diferenciándolos de los sanos.

Las primeras sustancia utilizadas en terapia fotodinámica fueron derivados porfirínicos, la hematoporfirina y el Photofrín, cuya limitada eficacia terapéutica junto con una fotosensibilidad cutánea que se prolonga durante las 4 ó 6 semanas siguientes a su administración impulsaron a la búsqueda de nuevos fotosensibilizantes. Para realizar la fotosensibilización endógena del tejido tumoral, se aplica un percusor del fotosensibilizante, el ácido 5-aminolevulínico (ALA), el cual es preferentemente localizado y convertido en el fotosensibilizante activo, la protoporfirina IX (PpIX), por determinadas células o tejidos.

El ALA tiene las ventajas de ser efectivo en administración oral o tópica, a diferencia de otros fotosensibilizantes que requieren administración intravenosa; después de un periodo de 24 a 48 horas de su administración el fotosensibilizante ha sido totalmente eliminado de los tejidos; y, por último, comparado con el Photofrin y Clorina e6, la terapia fotodinámica con ALA causó daños mínimos en el tejido sano peritumoral.

Biosíntesis de PpIX a Partir de ALA

Para entender la transformación del ALA en PpIX hay que seguir la vía de síntesis del hemo, presente en las células de mamíferos y bacterias fotosintéticas. El ALA es el primer compuesto intermedio en la síntesis de porfirinas y se forma dentro de la mitocondria a partir de glicina y succinil CoA, mediante una reacción catalizada por la enzima ALA sintasa, la cual se localiza en la membrana mitocondrial interna y es el principal regulador de la vía. El ALA difunde entonces al citosol y tras varios pasos enzimáticos se transforma en corpoporfirinógeno III, el cual entra de nuevo en la mitocondria donde es oxidado por la enzima coproporfirinógeno oxidasa, localizada en el espacio intermembrana mitocondrial, para formar protoporfirinógeno IX. Éste, al perder seis hidrógenos por la acción de la protoporfirinógeno oxidasa se transforma PpIX, estructura tetrapirrólica lista para la incorporación de un ión ferroso, lo que está catalizado por la erroquelatasa y completa la síntesis del grupo hemo.

La vía biosintética del hemo está regulada por la disponibilidad del substrato y por un sistema de retroalimentación negativo, el cual inhibe a la enzima ALA sintasa directamente e inhibe también la transcripción, translación y transporte de esta proteína dentro de la mitrocondria, regulando así su propia síntesis. Si se administra ALA de forma exógena este control es rebasado, dando lugar a una sobreproducción de porfirinas, particularmente de PpIX, ya que ninguna de las enzimas de la vía de síntesis del hemo está limitada salvo la actividad de la ferroquelatasa. De esta forma las células desarrollarán fluorescencia debida al acumulo de PpIX convirtiéndose así en células fotosensibilizadas. Sin embargo, parece que no sólo la ferroquelatasa influye en el acumulo de PpIX, sino que también la porfobilinógeno deaminasa posee un papel regulador. Se ha observado que la administración exógena de ALA aumenta la actividad de esta enzima in vitro. Estudios futuros deberán dilucidar si la diferencia en el acumulo de PpIX a partir de ALA en los distintos tejidos está también condicionada por la actividad de esta enzima.

En cuanto al mecanismo de la capacitación intracelular del ALA parece que es principalmente por transporte activo y menos por difusión pasiva.

Aunque la PpIX es la porfirina que predominantemente se acumula por la administración de ALA, tanto in vitro como in vivo, diversos estudios han demostrado que también se producen cantidades variables de porfirinas hidrosolubles como uro y coproporfirina. Sin embargo, y debido precisamente a su alta hidrosolubilidad, cualquier cambio en el pH dentro del rango fisiológico tiene poco efecto en su solubilidad lipídica y, por tanto, estas porfirinas muestran baja tendencia a acumularse en ningún tejido.

Fuentes de Luz

Cualquier fuente de luz visible posee un espectro de emisión útil para excitar la PpIX. El espectro de absorción de la PpIX tiene un pico de absorción máximo a 410nm y otro menor alrededor de 630nm. El primero proporciona la mayor inactivación celular, mientras que si precisamos tratar lesiones de profundidad superior a 2mm deberemos emplear el segundo, aún cuando sea menos potente.

Los sistemas de iluminación empleados son el láser de colorante pulsado de argón (630nm), láser de vapor de oro (628nm) y luces incoherentes con o sin filtro. Estas últimas, entre las que se encuentran proyectores de diapositivas o lámparas incandescentes, son más convenientes que los láseres para tratar lesiones amplias. Además, dado que los fotoproductos generados al iluminar la PpIX tienen un pico de absorción a 670nm, parece ventajoso utilizar una fuente de luz con un espectro de emisión amplio que incluya dicha longitud de onda y, por tanto, permita también la excitación de los mismos.

En cuanto a la dosis de luz a administrar, se debe considerar que a dosis de luz bajas se produce un daño subletal que es reparado, mientras que a dosis altas, se produce una depleción de oxígeno que disminuye la eficacia terapéutica. Por tanto, reducir la intensidad o fraccionar la irradiación pueden ser formas de aumentar la eficacia de la terapia fotodinámica.

Mecanismo de Acción de la Terapia Fotodinámica con ALA

Bases fotofísicas y fotoquímicas

La eficacia de la TF con ALA depende de diferentes parámetros que incluyen la distribución de fotosensibilizantes en el momento de la irradiación, las propiedades ópticas de los tejidos, la longitud de onda y l dosis utilizada. El “fotoblanqueamiento” de la PpIX de los tejidos, es decir su desaparición al ser iluminada, medido mediante la fluorescencia emitida por la misma, depende no sólo de la dosis de luz administrada sino también de la concentración inicial del fotosensibilizante y la cantidad de oxígeno disponible. Si la concentración de PpIX en la piel o en los tejidos sanos peritumorales es tan baja que en la mayoría es fotobloqueada antes de que el daño causado por la TF sea irreparable este tejido no será destruido. En tales casos no existe un límite superior de luz que podamos aplicar y podemos destruir tumores, siempre y cuando contengan mayor concentración del fotosensibilizante que el tejido sano adyacente.

La TF está basada en la foto-oxidación de materiales biológicos en determinados tejidos. El mecanismo del daño celular fotodinámico con PpIX de síntesis endógena a partir de ALA implica complejas interacciones entre fotones de luz visible, el fotosensibilizante localizado en el tejido tumoral, el oxígeno molecular, determinados barredores intracelulares de las diversas especies reactivas del oxígeno y diversos procesos reparadores celulares.

Al irradiar la PpIX se transforma en un fotosensibilizante excitado que tiende a volver a un estado estable mediante una combinación de transferencia de electrones y de energía, dando lugar a la formación tanto de radicales libres del oxígeno, anión superóxido y radical hidróxilo, como de oxígeno singlete respectivamente. Estas especies reactivas del oxígeno es limitada, el lugar del daño inicial inducido por la TF a nivel celular se produce cerca de donde se localiza el fotosensibilizante, tal y como se trata a continuación.

Dianas intracelulares

Cuando administramos ALA a la producción endógena en exceso de PpIX se concentra en la mitocondria. Su baja hidrosolubilidad y gran afinidad por los lípidos de las membranas a pH fisiológico favorecen que la PpIX sea retenida dentro de la mitocondria produciendo sus efectos fotodinámicos primarios en ese sistema mitocondrial. Así, a nivel histológico se ha observado que en los tumores tratados con ALA el daño inicial se produce en la mitocondria de las células tumorales y de las células endoteliales de la microvasculatura del tumor.

La mayoría de los fotosensibilizantes utilizados en TF, incluido el ALA, no se acumulan en el núcleo, por lo que su potencial daño del DNA, mutaciones y carcinogénesis es muy bajo.

En cuanto a la forma de inducción de la muerte celular parece que los fotosensibilizantes que se localizan o se sintetizan en la mitocondria inducen apoptosis mientras que los localizados en la membrana plasmática causan necrosis con la exposición a la luz.

Selectividad Tisular

Los factores que controlan la biosíntesis y acumulo de PpIX han sido muy estudiados pero aún no están del todo dilucidados. Dado que las células de mamíferos requieren enzimas que contienen hemo para el metabolismo aerobio, todas las células nucleadas deben poseer al menos una capacidad mínima de sintetizar hemo. Sin embargo, en presencia de adecuadas concentraciones de ALA exógeno se acumulan cantidades fluorescentes y fotosensibilizantes de PpIX en determinados tipos de células y tejidos, especialmente en las células neoplásticas y preneoplásticas.

Se ha demostrado que a mayor cantidad de PpIX acumulada en la célula, mayor cantidad inducida por la luz.

Existen muchos trabajos que estudian el acumulo preferencial de PpIX en las células tumorales. Se ha demostrado que existe una diferencia en la cinética de síntesis de PpIX entre las células sanas y las células tumorales. Por tanto, no es que el tejido sano perilesional no sea capaz de sintetizar PpIX a partir de ALA, como han sugerido algunos autores, sino que la síntesis es más lenta y el acumulo más tardío apareciendo, por tanto, la fluorescencia en el tejido sano más tarde que en el tejido tumoral. Las experiencias in vivo de Szemes y colegas en carcinomas basocelulares, y Van der Veen y colegas, en carcinoma mamario, apuntan en este sentido, hacia la importancia del tiempo de aplicación del ALA en la selectividad y en el rendimiento de la TF con ALA en tumores.

Esto podría explicarse por:
1) Diferencias en el metabolismo, la diferenciación y la replicación de las células tumorales;
2) Diferencias en el metabolismo del hierro, frecuentemente asociadas con células cancerosas;
3) Una captación del ALA más rápida en las células tumorales que en las sanas;
4) Diferencias en el pH entre tejido tumoral y sano ya que, in vitrto, el acumulo de PpIX es máximo a pH 7.4 con el cual se obtiene, a su vez, una destrucción total de las células; y
5) Una disminución en la capacidad de eliminación intracelular de la PpIX.

Efecto inmunológico de la TF

El tratamiento de tumores sólidos mediante TF pone en marcha una serie de efectos “antitumorales” que contribuyen a su erradicación. Estos hechos son: la actividad antitumoral de las células inflamatorias y la reacción inmune por sensibilización frente al tumor.

Las lesiones foto-oxidativas de los lípidos de las membranas inician la rápida activación de las fosfolipasas membranosas lo que lleva a la degradación acelerada de los fosfolípidos y a la liberación masiva de fragmentos lipídicos y ácido araquidónico. Todo ello inducirá la liberación de potentes mediadores de la inflamación como sustancias vasoactivas, componentes del complemento, reactantes de fase aguda, proteinasas, peroxidasas, factores de crecimiento y otros inmunorreguladores. Así se ha demostrado la producción de IL-6, IL-1β, IL-2, TNF-α y G-CSF con fotosensibilizantes porfirínicos. Estas señales inflamatorias iniciarán un reclutamiento de neutrófilos, los cuales al liberar ROS y enzimas lisosomales inducen daño en los vasos y destruyen las células tumorales. Posteriormente se produce la llegada de mastocitos, potentes mediadores de la respuesta inflamatoria, que junto a los primeros, constituyen la respuesta efectora inmune no-específica. Más tarde acuden monocitos y macrófagos que eliminan los remanentes celulares tumorales, procesan los antígenos específicos del tumor y los presentan en el contexto de moléculas clase MHC II. Esto permite el reconocimiento de epítopos específicos tumorales por los linfositos CD4, lo que a su vez lleva a la producción de clones de linfositos T cititóxicos específicos frente al tumor. Todo ello inducirá una respuesta inmune específica sistemática frente al tum,or, caracterizada por la síntesis de células inmunes con memoria, lo que representa una ventaja sobre otras terapias tumorales como la radioterapia, la quimioterapia o la cirugía. Estos acontecimientos inmunológicos han sido observados con el Photofrin, aunque parece lógico pensar que un proceso similar se produzca con otros fotosensibilizantes porfirínicos como el ALA.

Programa de Gimnasia Musical Aerobia para atender a pacientes Obesos e Hipertensos

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