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Fecha: 3 febrero, 2012

Lupus Eritematoso: enfermedad autoinmune sistémica y órgano específica

Sergio H. Sánchez-Rodríguez, Gerardo E. Barajas-Vásquez, Elena D. Ramírez-Alvarado, Alejandra Moreno-García, Olga Y. Barbosa-Cisneros

El nombre de lupus es de origen incierto, proviene del latín Lupus que significa lobo, ya que las lesiones en el rostro de la gente afectada por el Lupus recuerdan una mordedura de lobo. Fue hasta 1981 que se le dio el nombre de Lupus Eritematoso Sistémico (LES), que hoy en día, se considera una enfermedad compleja y misteriosa, más que su propio nombre. En los Estados Unidos más de un millón de personas afectadas con Lupus, presentan una gran variedad de síntomas. En más de la mitad de los casos es letal. Estudios realizados en Nueva York, demuestran que el 90% de los pacientes con Lupus son mujeres, en donde las afroamericanas son tres veces más susceptibles a desarrollar la enfermedad que las de raza blanca.

El Lupus se presenta en edades que van de 15 a 40 años durante los picos de fertilidad, por lo que los estrógenos, hormonas sexuales femeninas, se consideran como un factor clave en el desarrollo del Lupus. Los factores ambientales pueden disparar el Lupus. Por ejemplo, la luz solar, que exacerba la enfermedad induciendo entre otros factores, la inflamación y alteraciones a nivel renal en algunos pacientes. La prescripción de ciertas drogas, en donde se incluyen medicamentos para el corazón y antipsicóticas, pueden causar efectos lupídicos. Los virus y bacterias pueden afectar al sistema inmunológico haciéndolo más susceptible a su desregulación.

Los pacientes con Lupus desarrollan entre otros, anticuerpos anti-Sm, los cuales son dirigidos contra el DNA de todas las células, aunque pacientes sanos también tienen este tipo de anticuerpo, con la diferencia de que está dirigido al DNA bacterial, en donde se postula la hipótesis de que, probablemente, en la producción de estos anticuerpos anti-DNA bacterial se dé un cambio y reconozcan el DNA del huésped. Se han encontrado secuencias de aminoácidos del Virus Epstein-Barr (EBV), agente causal de la mononucleosis, que están relacionadas con un anticuerpo anti-Sm en el 30% de pacientes con Lupus.

Estudios realizados en ratones, han demostrado que los anticuerpos anti-DNA se unen específicamente a la proteína alfa-actinina en la superficie de las células del riñón. Estos anticuerpos anti-DNA también se asocian a un péptido del receptor celular neural conocido como NMDA (N-metil-D-aspartato) involucrado en el desarrollo de la memoria, lo cual explica por qué estos pacientes con lupus tienen una pérdida gradual de la memoria y agudeza mental.

Se conoce que el nucleosoma es fundamental en el empaquetamiento del genoma eucariótico, y es el substrato de una gran cantidad de procesos en núcleo. En el lupus eritematoso sistémico (LES) humano, la doble hebra de ADN es el mayor autoantígeno. Los anticuerpos en pacientes con LES son del isotipo IgG. Además es conocido que son marcadores de células T cooperadoras. La respuesta de células T a autoantígenos, incluyendo el ADN desnudo y ADN compuesto o empaquetado (nucleosoma), ha sido reportada únicamente en pacientes con LES. Se ha observado que el nucleosoma media la unión de anticuerpos en la membrana basal glomerular en la nefritis lúpica humana y se sugiere que este mecanismo puede ocurrir en otros sitios del cuerpo. Se ha encontrado que anticuerpos antinucleosoma del isotipo IgG3, ayudan en el diagnóstico diferencial en enfermedads del tejido conectivo, como un marcador específico para LES, en particular, en nefritis lúpica. El LES correlaciona con la presencia de niveles altos de anticuerpos antihistona H1.

Se cree que algunos genes pueden estar involucrados en el desarrollo del Lupus, los cuales se localizan en los cromosomas 1, 4 y 6. Hay tres candidatos fuertes; el primero, que corresponde al gen de la molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad Clase II (MFC-II); el segundo, que codifica para proteínas del complemento y, un tercero, que afecta receptores IIa y IIIa de inmunoglobulinas. Sin embargo, al menos una docena de genes están siendo investigados; no es clara su participación, aunque algunos están involucrados en la actividad de las células T y B y otros, en la tolerancia.

Lupus Eritematoso
El Lupus Eritematoso (LE) es una enfermedad autoinmune del tejido conjuntivo que se caracteriza por afección de la piel, articulaciones, riñón, sistema nervioso central, vasos y huesos, entre otros; estos pacientes desarrollan síntomas generales como fatiga y alteraciones inmunológicas características, además de autoanticuerpos circulantes con diferente especificidd, y la actividad inflamatoria es secundaria a la formación de complejos inmunes circulantes. La enfermedad se clasifica en puramente cutánea, el lupus eritematoso discoide (LED), lupus neonatal (LN), lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE) y una forma generalizada, el lupus eritematoso sistémico.

Lupus Eritematoso Sistémico
El LES es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos y un infiltrado linfocitario en las lesiones de la piel, riñón y otros órganos. Y en sangre periférica se han detectado linfocitos que median la producción de autoanticuerpos. Ambos podrían ser considerados factores patogénicos en la generación de las lesiones. El padecimiento afecta prácticamente a todos los aparatos y sistemas; sin embargo, las manifestaciones cutáneas más comunes (90%) y la afección renal le confieren un pronóstico especial. El depósito de complejos inmunes DNA/anti-DNA en el endotelio glomerular parece jugar un papel de gran importancia en la inducción de glomerulonefritis, donde también se ha destacado la participación del complemento, citosinas y substancias proinflamatorias en el daño a los glomérulos.

En relación a los factores ambientales, se ha demostrado que la exposición a la luz solar desencaden o agrava las lesiones cutáneas en el LES, ya que éstas se presentan habitualmente en zonas expuestas al sol. La fracción ultravioleta de 290-32 nm (UV-B) induce daño al DNA de las células epidérmicas, con la probable expresión e antígenos ocultos, que en presencia de autoanticuerpos inducen la formación de complejos inmunes in situ. Algunos de estos quedan atrapados en la unión dermoepidérmica, observándose por inmunifluorescencia la banda lúpica característica, donde también pueden detectarse cuerpos citoides en dermis papilar, de IgG, IgM, C3 y fibrógeno en biopsias de piel.

De tal forma que la participación cutánea en el lupus es muy frecuente y las lesiones pueden ser agudas o crónicas. La lesión aguda más representativa es el eritema en alas de mariposa que corresponde a lesiones en región malar y dorso de la nariz, además de otras áreas expuestas al sol, como cuello y brazos. Las lesiones crónicas, son llamadas discoides y en la mayoría de los casos, representan la forma cutánea del padecimiento.

Lupus Eritematoso Discoide
El LED se presenta en todas las razas. A diferencia del LES, es más común en mujeres mayores de 40 años de edad y tiene una evolución crónica e insidiosa. El LED constituye una lesión crónica, consistente en placas eritematosas con descamación, que se localizan en piel cabelluda, orejas, cara y cuello. Los pacientes con LES y lesiones discoides habitualmente tienen baja incidencia de complicaciones renales.

Los exámenes de laboratorio generalmente son negativos. Sin embargo, algunas formas diseminadas pueden cursar con anemia hemolítica y/o trombocitopenia discretas, aun cuando también se pueden presentar leucopenia y/o linfopenia, hipergammaglobulinemia, y crioglobulinas y anticuerpos anti-nucleares a títulos bajos. Los depósitos inmunes a nivel de unión dermo-epidérmica (“banda lúpica”), solamente se observan en biopsias de piel enferma.

Dado que la exposición a la fracción ultravioleta (UV) de la luz solar incrementa las lesiones, es indispensable usar filtros o protectores solares y evitar los medicamentos y/o substancias fotosensibilizantes.

Lupus Neonatal
El síndrome de LN es una enfermedad rara debido al paso transplacentario de anticuerpos antinucleares con especificidad Ro y/o La, de una madre con lupus al producto; de tal forma que el infante neonatal presenta lesiones cutáneas transitorias de lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE) y en ocasiones también presentan bloqueo cardiaco congénito (BCC). La incidencia en esa patología es de 1 en 20,00 recién nacidos vivos. La mitad de los casos de LN exhibe lesiones cutáneas, la otra mitad presenta BCC y sólo en un 10% se presentan ambas. En relación al BCC, se presenta durante la vida intrauterina y puede ser detectado desde la 16ª y 24ª semana, pero con frecuencia es irreversible.

Histológicamente se presenta una fibrosis del sistema de conducción y en ocasiones el nodo aurículo-ventricular se calcifica, la fibrosis ocasiona un bloqueo que por lo general es permanente, la mitad de los recién nacidos con BCC se compensa y no requiere de tratamiento, la otra mitad necesita un implante de marcapaso. Aún con este recurso, el 10% de los recién nacidos afectados no responde al tratamiento y muere de insuficiencia cardiaca.

Lupus Eritematoso Cutáneo Subagudo (SCLE)
Recientemente algunas formas de lupus denominadas seronegativas han despertado un gran interés clínico por su asociación con los anticuerpos anti-Ro. Tal es el caso de una variante fotosensible que fue descrita por Sontheimer y Gilliam. Las lesiones clínicas están constituidas por lesiones policíclicas eritematoescamosas no cicatricales con características e histología similar a la del LES. La distribución de éstas ocurre principalmente en áreas expuesta al sol, especialmente en la parte superior del tórax, dorso de brazos, antebrazos, cuello, y en ocasiones existen lesiones en la cara, cuero cabelludo y extremidades inferiores.

La característica serológica del SCLE es la presencia de anticuerpos anti-Ro en un 60% y en un 36% anti-La. Algunos pacientes pueden desarrollar en forma concomitante síntomas de Sicca (disminución de las secreciones) hasta en un 44%. Sin embargo, el dato clínico más relevante es la fotosensibilidad, cuyas lesiones inclusive pueden ser inducidas por exposición a la radiación ultravioleta.

Efecto de la Luz Solar en la Piel
La piel que es expuesta a la luz solar permite que la fracción UV-B penetre la epidermis y sea absorbida en la parte superior de la dermis, en tanto que la radiación UV-A penetra hasta lo más profundo de la dermis. A las moléculas responsables de absorber la luz se les denomina cromóforos. La melanina es el principal cromóforo, el cual absorbe longitudes de onda que van desde 350 a 1200 nm. La luz absorbida puede producir cambios químicos en un proceso que se llama fotoquímica y el rango de longitud de onda con suficiente energía para causar estos cambios se le llama espectro de absorción.

Los efectos inducidos por exposición a longitudes de onda específicas de irradaiación UV-A y UV-b a nivel de la piel, se han estudiado en distintos modelos expèrimentales de inflamación, provocando diferentes lesiones tisulares. Por ejemplo, la exposición aguda resulta en eritema, calor, edema, dolor y prurito, seguida de un bronceado y engrosamiento epidérmico; en tanto que la exposición crónica puede inducir el envejecimiento cutáneo y cáncer en áreas expuestas al sol como cuello, cara y áreas dorsales en los brazos.

El daño tisular post-radiación es mediado por citosinas inflamatorias que son producidas por los linfocitos, y en forma no profesional, por células de la piel como los queratinocitos y fibrolastos. Durante el proceso inflamatorio inducido por radiación ultravioleta (R-UV) se ha observado un aumento drástico en la producción y secreción de los niveles de interleucina-1-alfa (IL-1-a), Interleucina-1-beta (IL-1-b), Interleucina 6 (IL-6, Interleucina-8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). Así mismo, se ha observado que los queratinocitos irradiados expresan el receptor de factor de necrosis tumoral de 55 kDa (TNF-RI). Este receptor induce directa o indirectamente la proliferación celular, además de la expresión de moléculas de adhesión intracelular (ICAM-I).

Fotorreactividad y Lupus
La relación de las lesiones cutáneas de lupus y la exposición a la luz solar se conocía desde principios del siglo XX, sin embargo, fue hasta 1965, con los trabajos de John Epstein, que se demostró que las lesiones eran inducidas por la fracción de R-UV. Con la descripción de las variedades fotosensibles de lupus y su asociación con anticuerpos anti-Ro60, la causa de la fotosensibilidad se ha explorado experimentalmente. Así, LeFeber y col. detectaron en queratinocitos in vitro un aumento en la expresión de las ribonucleoproteínas nucleares y citoplásmicas después de ser irradiados con la fracción B de la R-UV. Por otra parte los estudios de Norris y col. indican que el antígeno Ro60 se transloca a la membrana plasmática de los queratinocitos como efecto de la irradiación UV-B. Sin embargo, los datos experimentales de Cassiola Rosen y de Ávalos-Díaz, muestran un incremento en la expresión de la proteína Ro60, así como cambios apoptópicos en queratinocitos en cultivo irradiados con luz UV-B. Otros estudios muestran que la redistribución del antígeno Ro60 es inducido de una manera paralela a la activación de los genes apoptóticos fas-L y bax, como causa de la irradiación con luz UV-A.

Daño Biológico Provocado por la Luz Ultravioleta (L-UV)
En la piel, la L-UV tiene una considerable actividad biológica, causando daño a las estructuras moleculares de los ácidos nucleicos, lípidos, algunos aminoácidos y componentes de la membrana celular. No obstante, el rango de los efectos varía de acuerdo a la intensidad y a la longitud de onda administrada, de tal forma que altas dosis de radiación UV-A producen eritema que puede estar relacionado con la citotoxicidad de los queratinocitos. Por otra parte, la R-UV-B por más de 24 horas provoca que los queratinocitos sean incapaces de reparar el DNA dañado, como resultado del rompimiento lisosomal.

La respuesta de los ácidos nucleicos al estímulo de la irradiación UV-B y UV-C, s la formación de dímeros de pirimidinas adyacentes. Estos dímeros son cuantificados en las células por el número de sitios sensitivos a las endonucleasas (ESS). De tal manera, la R-UV provoca un incremento de calcio intracelular que es otra vía de activación de las endonucleasas endógenas y da como resultado la fragmentación del DNA. No obstante, existe una respuesta contraria, la fotorreactivación (FRA), que es un proceso natural detectado en células procariontes y eucariontes, que consiste en la acción de la enzima fotorreactivadora fotoliasa, que cataliza la monomerización de los dímeros de pirimidinas, en un proceso de reparación del DNA. Esta enzima se activa con la absorción de luz visible o dosis específicas de L-UV.

Otra respuesta de las células de la piel al tratamiento con L-UV de longitud de onda corta (UV-C) o drogas que dañan el DNA, es el incremento en la síntesis o represión de algunas proteínas a través de la formación de un heterodímero, el factor de transcripción AP-1, por activación de los genes c-fos y c-jun. Asimismo, las tres longitudes de onda de L-UV inducen la producción de la proteína supresora de tumores p53, que tiene la función de monitorear la integridad y estabilidad de la célula. Otros factores involucrados en la respuesta tardía, son el factor nuclear Kappa B (NFkB), factores de crecimiento y la secreción de algunas proteasas.

Conclusiones
El lupus eritematoso es una enfermedad autoinmune del tejido conjuntivo. El daño aparece en cualquier órgano del cuerpo y puede causar una gran variedad de síntomas. Los estrógenos, hormonas sexuales femeninas, se consideran un factor en el desarrollo del lupus. Asimismo, factores ambientales pueden disparar el lupus: por ejemplo, la luz solar que exacerba la enfermedad. Los virus y bacterias pueden afectar al sistema inmunológico haciéndolo más susceptible a su desregulación provocando el fenómeno de autoinmunidad.

La complejidad de la enfermedad impide una investigación clínica precisa, ya que un síntoma puede ser curado, otro puede ser minimizado, pero se pueden desarrollar síntomas peores debido al tratamiento previo, ya que las terapias que se ofrecen para controlar la enfermedad incluyen corticoesteroides y compuestos citotóxicos de alto riesgo.

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